TY - BOOK

T1 - Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

AU - Buchard, Anders

PY - 2009

Y1 - 2009

N2 - Dansk Resumé Mennesker reagerer forskelligt på lægemidler. Den samme dosis af et givent lægemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan være mange årsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons på lægemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 dødsfald årligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindlæggelser skyldes lægemiddel-bivirkninger. En bedre forståelse af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af lægemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men også en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekylær-biologien i de sidste 20 år, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forhåbentligt snart være muligt at individualisere medicineringen baseret på gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske undersøgelser muligvis hjælpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et lægemiddel påvirkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, når dødsårsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medfører at et lægemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at lægemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medføre en dødelig forgiftning.    Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Formålet med første delprojekt er, at undersøge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der undersøger effekten ved at være deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige omsættere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde været udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt omsættende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de øvrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem målinger af metadon. Vi viser, at præ-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved måling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at præ-analytisk variation bør være inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi undersøgte også, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for mængden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke belæg for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en højere R/S ratio blandt de afdøde end tidligere reporteret i levende.

AB - Dansk Resumé Mennesker reagerer forskelligt på lægemidler. Den samme dosis af et givent lægemiddel vil hos nogle individer resultere i bivirkninger, mens andre vil opleve ringe eller ingen effekt. Der kan være mange årsager til dette, bl.a. genetiske forskelle mellem individer. Farmakogenetik kan defineres som videnskaben om hvorledes genotype relaterer til respons på lægemidler. Det er estimeret at omkring 100.000 dødsfald årligt i USA skyldes bivirkninger ved medicinering og at omkring 5% af alle hospitalsindlæggelser skyldes lægemiddel-bivirkninger. En bedre forståelse af de genetiske faktorer, som er vigtige for udvikling af lægemiddel-bivirkninger, kan resultere i ikke kun en forbedret effekt ved medicinering men også en drastisk nedgang i antallet af bivirkninger. Med de store fremskridt der er gjort inden for molekylær-biologien i de sidste 20 år, specielt sekvenseringen af det menneskelige genom, vil det forhåbentligt snart være muligt at individualisere medicineringen baseret på gen-analyser af det enkelte individ. Inden for feltet retsmedicin kan farmakogenetiske undersøgelser muligvis hjælpe med til at belyse, hvorledes toksikologiske data skal tolkes. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af et lægemiddel påvirkes af mange faktorer, fx genetisk variation, og kan have stor betydning, når dødsårsagen skal bestemmes. Fx kan en genetisk variation, der medfører at et lægemiddel nedbrydes langsomt, resultere i at lægemidlet ophobes i kroppen, hvilket kan medføre en dødelig forgiftning.    Denne afhandling er opdelt i to delprojekter. Formålet med første delprojekt er, at undersøge om genetisk variation i Glutation S-tranferase generne GSTT1, GSTM1 og GSTP1 har betydning for risikoen for at udvikle hepatotoksicitet i forbindelse med indtagelse af paracetamol. De fleste studier der undersøger effekten ved at være deleteret i GSTT1 og GSTM1 generne, skelner ikke mellem personer, som er hurtige eller mellemhurtige omsættere. Dette skyldes, at de anvendte genotypningsmetoder kun detekterer om der er mindst en kopi af hvert gen til stede. Vi udviklede derfor en ny genotypningsmetode, som detekterer om en person har nul, en eller to kopier af GSTT1 og GSTM1 generne, og som samtidig detekterer SNP´en GSTP1 Ile105Val. Vi anvendte metoden til at genotype patienter fra Rigshospitalet og Hvidovre, som havde været udsat for en alvorlig paracetamol-forgiftning. Resultaterne viser, at patienter der har langsomt omsættende GST genotyper, ikke er mere udsatte for at udvikle leverskader end de øvrige patienter, men at patienter som mangler GSTT1 genet, er mere modstandsdygtige over for hepatotoksicitet, end patienter som har mindst en kopi af genet. Det andet delprojekt omhandler fortolkning af postmortem målinger af metadon. Vi viser, at præ-analytisk variation i betydelig grad overstiger den analytiske variation ved måling af metadon, hvilket understreger vigtigheden af, at præ-analytisk variation bør være inde i overvejelserne ved fortolkning af post-mortem toksikologiske data. Vi undersøgte også, om co-medicinering og P-glykoprotein genotype har betydning for post-mortem blod koncentrationer af R- og S-metadon samt R- og S-EDDP. Vi fandt i vores materiale ikke bevis for, at co-medikation har betydning for mængden af R- og S-metadon eller for ratioen mellem dem. Vi fandt desuden ikke belæg for, at MDR1 genotype er en risikofaktor i forbindelse med metadon forgiftning. Vi fandt dog en højere R/S ratio blandt de afdøde end tidligere reporteret i levende.

KW - Faculty of Health and Medical Sciences

M3 - Ph.D. thesis

BT - Pharmacogenetic investigations with special reference to forensic medicine

PB - Museum Tusculanum

CY - København

ER -